潜在特效药谁先“转正”？海正药业仿制法匹拉韦获批，专家预测不排除瑞德西韦提前揭盲

华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 孙源 于玉金 北京报道

随着企业新年的逐渐复工，新冠病毒疫情发展带来的紧张感似乎在忙碌中有了些许缓解，但防治一线的形式依然复杂和严峻，在特效药还未出现前，关于潜在药品研发进展的任何风吹草动仍然牵动着人们的目光。

海正药业(600267.SH)2月16日的公告称，拿到了法匹拉韦（Avigan）仿制药的《药品注册批件》和《药品临床试验批件》，临床试验批件是用于新冠肺炎的研究的试验用药。被称为“在疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物”。海正药业2月17日开盘即封上涨停板。

同是新冠肺炎潜在有效药瑞德西韦的生产厂商吉利德方面2月17日向《华夏时报》记者分享了一则消息，吉利德科学首席医疗官Merdad Parsey博士对外表示，全世界员工正24小时尽可能多地生产瑞德西韦。同时，针对重症、中症患者的两项研究的入组均在进行中,患者将接受为期10天的瑞德西韦静脉注射，主要终点包括接受治疗后28天的临床症状改善，预计在四月份获得试验结果。

虽然并非重大研发进展，但不得不说，这两个消息一经放出，都能在业内赚足眼球，人们太希望等来一个好消息了。

实际上，目前能够用于临床治疗及试验的药物，都能够被称为“具有潜在疗效的药物”，在临床试验结果未揭晓之前，谁都无法对特定药物的疗效下一个定论。

仿制法匹拉韦“有条件上市”

海正药业法匹拉韦的批件显示，其所批适应症为流感，而非新冠用药，但批准其进行扩大适应症的试验。到底对于新冠病毒肺炎的疗效如何，验证才刚刚开始。正如海正药业所称：临床试验结果存在不确定性，能否取得新适应症的生产注册存在不确定性。

从批件上市要求来看，海正药业法匹拉韦此次上市走了“绿色通道”，即“有条件上市”，在其药品批件审批结论中也明确“为应对新型冠状病毒肺炎疫情……附条件批准生产本品”。同时，仿制药法匹拉韦与参比制剂之间查存在差异，并被提醒研究解决该问题，另外尽快完成本品餐后生物等效性研究。

据了解，广谱抗流感病毒药物法匹拉韦是新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，由富士胶片集团富山化学工业株式会社研发，2014年3月上市，主要用于治疗新型和复发型流感。海正药业与日本富山化学工业株式会社在2016年6月签定了化合物专利独家授权协议。

不过，原研药法匹拉韦的临床试验已经开始并显示了初步疗效。2月15日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心相关人士称，法匹拉韦是治疗流感的境外上市药物，目前在深圳开展临床试验，入组患者（包括对照组）达70余例，初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第3到4天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。

中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网显示，截至2月17日23时，新型冠状病毒肺炎临床研究项目共151项，涉及法匹拉韦的研究已开展3项。

“从西药角度看，针对新冠肺炎还没有完全确定的特效药，海正药业的法匹拉韦是为数不多的可能有效的候选药物，不过目前获批的适应症是流感。”全球健康药物研发中心（GHDDI）主任、清华大学药学院院长丁胜对《华夏时报》记者表示，“如果说临床工作取得了好的效果，那么也要看它是什么样的临床试验，能反映出什么问题，例如是否是从RCT（随机对照试验）获得的数据。但目前我们没有看到公开的全面数据，所以还不能对药效好坏作出判断。”

提及对药效的预估，丁胜继续讲到：“前段时间提出的艾滋病药物克力芝，具体效果还不得知。在很多情况下，简单临床上观察到的差异一旦到双盲实验就消失了，这也就是为什么双盲、随机对照实验才是金标准。即使是非双盲实验，由于试验数据还没有整理发布，所以很难在现阶段做出评价。”

潜在特效药谁先“转正”

随着法匹拉韦、瑞德西韦等众多潜在有效药物的临床试验进展，人们更关心的或许是哪些能“转正”，多久才能“转正”？

对于是否有相对比较看好的药物，丁胜坦言：“目前不好判断。基于前期和新冠病毒相关的实验和临床数据来看，谁的数据更多、更合理只是相对的，甚至可以说每一个都是个例。”

“比如，新药研发的成功概率在10%或以下，这是一个基于历史的统计结果，但对于个例来说并不一定适用。有的药物在临床前、一期、二期的数据都很好，但三期就失败了，这样的例子有很多。同理，目前所谓潜在有效的几类药物，包括克力芝（洛匹那韦/利托那韦）、强生的达芦那韦、吉利德的瑞德西韦、海正的法匹拉韦等，从药物研发的角度来看，这些候选药物具有合理性，但目前还无法判定哪一个药物最有效果。”

由于同属于核苷酸类似物，作用靶点都是病毒的RNA合成酶，丁胜拿海正药业的法匹拉韦与吉利德的瑞德西韦举例说明：“在细胞水平的生物活性，瑞德西韦抑制冠状病毒复制的有效浓度约几百纳摩尔，法匹拉韦是几十微摩尔，差百倍左右。基于这一点来看，瑞德西韦比法匹拉韦体外病毒的活性更好。但同时，瑞德西韦用药的体内曝光量比法匹拉韦低，两者的毒副作用也不一样，具体哪个药更可能对新冠肺炎（特别是哪个阶段的疾病）有效，在临床试验结果出来前不好判断。”

另外，还有其他复杂的因素影响，“例如，药物用在疾病的什么阶段，是轻中症，还是重症、危重症阶段？病人是否还有其他并发症？瑞德西韦正在做标准的双盲试验，入组标准非常具体。这些都会影响药物的有效性和安全性。” 他认为。

从作用靶点角度来看，丁胜对《华夏时报》记者表示：“目前几个候选西药的靶点都不太一样，海正法匹拉韦和瑞德西韦是作用于一个靶点。艾滋病药物治疗新冠病毒，都作用于蛋白酶靶点。阿比多尔有多靶点效应，和单一靶点药物不好比较。”

“候选药物的选择都是基于以往针对冠状病毒的体外实验，以及动物和人的体内实验数据，加之目前在体外针对新冠病毒的细胞实验初步证明药物活性，并在临床上看到了一些效果，但到现在为止这些数据都不是针对新冠病毒的随机双盲临床试验，故不能判断哪款药一定有效。”丁胜补充道。

瑞德西韦或提前揭盲？

公开报道显示，2月5日下午，潜在特效药瑞德西韦（remdesivir）治疗2019新型冠状病毒感染研究正式在武汉市金银潭医院宣布启动。

瑞德西韦已经进入三期临床，至少从临床试验速度上是目前最有希望的药物。丁胜认为，不排除提前通过第三方进行第一次揭盲的可能。如果证明实验组明显安全有效，或许可以提前结束试验，在适应症内大规模用药和展开更多的临床研究。

丁胜表示：“据说瑞德西韦的入组速度比较快，因为病人数量比较大，临床资源多，用药时间比较短，不到2周就结束用药期了。基于此，提前揭盲可能应会在考虑之中。如果能在统计上看到足够的区分，就可以认为对应的临床试验成功了。”

瑞德西韦临床试验纳入轻、中症患者308例，重症患者452例，在针对重症患者的试验中，“治疗用药组：对照组”患者数量为2：1。“一开始设定的入组人数是基于一种假定的变化，即所谓足够的统计学差异。如果差异非常大，不需要很多人数就能看出来。假使月底前有可能进行第一次揭盲，需要由第三方数据检测机构来执行，如果发现数据的统计能力不够，还可以按照原来的试验方案继续推进到结束时再揭盲，并不影响临床试验。”丁胜讲到。

据了解，瑞德西韦的两项研究临床试验成功的标准不同，规定的时间窗（28天）内，在评估轻/中度患者的临床研究中主要看病情的缓解，主要结果指标包括体温、呼吸频率、血氧饱和度、咳嗽程度等。

在评估重症患者临床效果的试验中，主要看患者病情的临床评估等级是否下降两级，6级临床评估，从最高级别“死亡”向下，包括重症监护病房，需要ECMO或IMV；重症监护病房/住院治疗，需要NIV/HFNC治疗；住院，需要补充氧气；住院，不需要补充氧气；出院等。

同时，和两组使用安慰剂的患者相比，有明显的统计学差异，就会被认为试验成功。

谈到临床试验中对有效性和安全性的判断，丁胜表示：“有效性和安全性，两者是一个平衡关系，并不存在绝对的安全。瑞德西韦有一定的毒副作用，假如病情恶化到有生命危险，那么对于病人而言是能够接受一定程度的毒副作用。当然，安全性有其严格的标准，但跟病情也存在一定相关性。同理，药物有效性也不是绝对的，基于疾病相关的多个指标需要及时判断，并进一步讨论是否需要调整相应的标准。”

责任编辑：黄兴利 主编：寒丰

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